�

Diabeti?na nevropatija

�

�

�

Mitja Krajnc, dr. med., prim. asist. Miro ?okoli?, dr. med., Oddelek za endokrinologijo in diabetologijo, Klinika za interno medicino, Univerzitetni klini?ni center Maribor

�

�

�

KLJU?NE BESEDE: diabeti?na nevropatija, razvrstitev, klini?na slika, diagnostika. zdravljenje.

�

�

�

KEY WORDS: diabetic neuropathy, classification, symptoms and signs, diagnostics, treatment.

�

�

�

UVOD

�

�

�

Diabeti?na nevropatija (DN) je pomemben in pogost zaplet sladkorne bolezni, ki lahko prizadene vse segmente �iv?evja, se zaradi tega ka�e z razli?nimi simptomi in znaki, ter pomembno vpliva na zbolevnost, invalidnost in kakovost �ivljenja pri prizadetih sladkornih bolnikih (1). Prevalenca klini?no izra�ene DN je tako pri sladkorni bolezni tipa 1 kot pri sladkorni bolezni tipa 2 pomembno odvisna od trajanja in stopnje hiperglikemije. Bolj�a urejenost glikemije dokazano zmanj�a tveganje za pojav in napredovanje DN in predstavlja naju?inkovitej�o primarno in sekundarno preventivo DN (2-4). Z globalnim nara�?anjem prevalence diabetesa tipa 2 pri?akujemo ve?anje �tevila bolnikov z DN.

�

�

�

�

�

EPIDEMIOLOGIJA

�

�

�

DN je najpogostej�a nevropatija v razvitem svetu. V literaturi naletimo na zelo razli?ne podatke o njeni raz�irjenosti: od 5 do 66 odstotkov (1). Incidenca DN (kot tudi drugih mikro- in makrovaskularnih zapletov sladkorne bolezni) nara�?a s trajanjem sladkorne bolezni (2, 4).

�

Najpogostej�a oblika DN je diabeti?na distalna periferna nevropatija, katere vsaj eno manifestacijo najdemo pri ve? kot 20% odraslih diabetikov. Podatki za prevalenco diabeti?ne avtonomne nevropatije se gibajo med 1,6 in 90 odstotki. Prevalenca erektilne disfunkcije pri diabetikih zna�a med 27 in 75 odstotki. Disfunkcijo mehurja so na�li pri 43-87 odstotkih diabetikov tipa 1 (4).

�

�

�

�

�

RAZVRSTITEV

�

�

�

Obstaja ve? razvrstitev diabeti?ne nevropatije (4). Med pogosteje uporabljanimi je navedena v nadaljevanju.

�

�

�

Distalna simetri?na polinevropatija

�

Distalna simetri?na senzorimotorna polinevropatija je najpogostej�a vrsta DN in je v literaturi v?asih smatrana za sopomenko DN (1). Zanjo je zna?ilna postopna izguba senzornih aksonov, ki se ka�e z napredujo?o izgubo distalne senzibilitete, v huj�ih primerih pa tudi motori?no prizadetostjo. Zna?ilna je prizadetost po tipu nogavice oz. rokavice (2).

�

�

�

Mononevropatije mo�ganskih in perifernih �ivcev (npr. okulomotornega ali medianega �ivca)

�

Mononevropatije mo�ganskih �ivcev pogosteje okvarijo �ivce, ki o�iv?ujejo zunanje o?esne mi�ice (III., VI. in IV. mo�ganski �ivec). Najpogosteje se diabeti?na oftalmoplegija ka�e kot enostranska o?esna bole?ina, ptoza in diplopija, delovanje zenice pa je ohranjeno. Pri sladkornih bolnikih je okvara VII. mo�ganskega �ivca pogostej�a kot pri nediabetikih. Med perifernimi mononevropatijamije najpogostej�a okvara medianega �ivca (klini?no ali subklini?no prizadetih naj bi bilo ?etrtina do tretjina diabetikov). Mo�ne so tudi druge okvare, npr. ulnarnega �ivca na nivoju komolca ali zapestja, mononevropatija peronealnega �ivca (pareza skupnega peronealnega �ivca) (2).

�

�

�

Avtonomna nevropatija

�

Avtonomna DN je pogost zaplet sladkorne bolezni. Diagnoza temelji na izklju?itvi drugih vzrokov. Pogosto ostane nespoznana, med drugim pa lahko bolniki trpijo zaradi posturalne hipotenzije, gastropareze, enteropatije, erektilne disfunkcije (2).

�

�

�

Okvare torakalnih in lumbalnih korenin, ki povzro?ajo poliradikulopatije

�

Sladkorna bolezen pogosto okvari eno ali ve? prsnih ali visokih ledvenih korenin, tako da povzro?i degeneracijo aksonov. Prizadeti bolniki so navadno starej�i, prisotna je �ibkost ali atrofija v inervacijskem obmo?ju ene ali ve?ih sosednjih korenin. Ledvena poliradikulopatija (diabeti?na amiotrofija)je najpogostej�i tip. Navadno prizadene korenine L2, L3 in L4, kar se ka�e s t. i. diabeti?no amiotrofijo: bolniki navajajo bole?ino v stegnu, ki ji sledi proksimalna mi�i?na �ibkost ene noge, ki je pogosto najizrazitej�a po pribli�no pol leta. Pri diagnozi pomagajo anamneza, klini?ni pregled in elektromiografija. Do okrevanja navadno pride v obdobju do dveh let. Pri nastanku bolezni ima pomembno vlogo vnetni proces, po nekaterih podatkih gre za polimorfonuklearni vaskulitis z odlaganjem imunskih kompleksov in komplementa. Prsna poliradikulopatijaje redkej�a, navadno prizadene korenine Th 4 - Th 12, a je pomembna v diferencialni diagnozi, saj se ka�e kot bole?ina v trebuhu, ki je pogosto pasasta. Druge diabeti?ne poliradikulopatijeso redke in zahtevajo temeljito diagnosti?no obravnavo z namenom izklju?itve drugih vzrokov. Med njimi je difuzna diabeti?na poliradikulopatija ob izra�eni periferni nevropatiji, ki vodi v huj�anje, shiranost in depresijo (govorimo o diabeti?ni nevropatski kaheksiji), pogostej�a je pri starej�ih mo�kih s slabo urejenostjo glikemije (2).

�

�

�

Asimetri?na prizadetost ve?ih perifernih �ivcev (multipla mononevropatija)

�

Pri enem bolniku se lahko pojavi ve? mononevropatij. Diferencialnodiagnosti?no je potrebno izklju?iti vaskulitis (2).

�

�

�

Tabela 1 prikazuje razvrstitev DN (2).

�

�

�

Tabela 1: Razvrstitev DN (povzeto po 2).

�

�

�

Razred I: Subklini?na nevropatija

Razred II: Klini?na nevropatija

Nenormalni elektrodiagnosti?ni testi Zmanj�ana hitrost prevajanja po �ivcu Zmanj�ana amplituda evociranega mi�i?nega ali �iv?nega potenciala Nenormalni kvantitativni senzorni testi Vibracija/dotik Toplota/mraz Drugi Nenormalni testi za avtonomno �iv?evje Manj izra�ena sinusna aritmija (variabilnost sr?nega utripa) Motnje znojenja Neustrezna latenca zenice

Difuzna nevropatija Distalna simetri?na senzorimotorna nevropatija Primarno malih vlaken Primarno velikih vlaken Me�ana Avtonomna nevropatija Moteno delovanje zenice Motnje znojenja Genitourinarna avtonomna nevropatija Disfunkcija se?nega mehurja Spolna disfunkcija Gastrointestinalna avtonomna nevropatija Atonija �elodca Atonija �ol?nika Diabeti?na driska Nezavedanje hipoglikemije Kardiovaskularna avtonomna nevropatija Fokalna nevropatija Mononevropatija na spodnji ali zgornji okon?ini Multipla mononevropatija Pleksopatija Poliradikulopatija Mononevropatija mo�ganskega �ivca �

�

�

�

�

�

ETIOPATOGENEZA

�

�

�

Pri distalni simetri?ni polinevropatiji so prizadeti aksoni, najizraziteje distalni deli mieliniziranih in nemieliniziranih senzornih aksonov, medtem ko so motori?ni aksoni ve?inoma nepo�kodovani. Mo�ne so tudi okvare senzornih ganglijev in hrbtenja?e. Distalne simetri?ne DN morfolo�ko in funkcijsko ni mogo?e razlikovati od drugih presnovnih nevropatij (npr. uremi?ne in alkoholne). Za DN je zna?ilna zgodnja prizadetost vasa nervorum, ki je vzporedna s stopnjo izgube �iv?nih vlaken. Tveganje za pojav DN pri diabetikih tipa 1 in 2 je pomembno odvisno od dotedanjega trajanja in resnosti hiperglikemije. Tveganje za DN je ve?je ob prisotnosti drugih dejavnikov tveganja za sr?no�ilne bolezni, pri bolnikih s presnovnim sindromom in pri bolnikih s sr?no�ilnimi boleznimi (5).

�

�

�

Pri sladkorni bolezni presnovni, �ilni in (verjetno) hormonski dejavniki, ki pospe�ujejo okvaro �iv?nih vlaken, prevladajo nad popravljalnimi mehanizmi. Selektivno so prizadeta predvsem distalna senzorna in avtonomna vlakna (5). Pri kroni?ni hiperglikemiji se nekaj prebitne glukoze neencimsko ve�e na aminokisline kro�e?ih in tkivnih beljakovin, pri ?emer sprva nastanejo zgodnji produkti glikozilacije, nato pa ireverzibilni napredovali kon?ni produkti glikozilacije (angl. AGEs - advanced glycolsylation end products). AGEs, katerih koncentracija je v krvi diabetikov povi�ana, so vpleteni v nastanek mikrovaskularnih zapletov sladkorne bolezni, vplivajo pa tudi na prepustnost �il, delujejo prokoagulantno, spodbujajo izra�anje adhezijskih molekul in vtok monocitov, kar prispeva k okvari �il (6).

�

�

�

Pri kroni?ni hiperglikemiji je bolj izra�ena tudi tvorba sorbitola, ki je encimski proces in ga katalizira aldozna reduktaza. Nabiranje sorbitola v celicah povi�a njihovo osmolalnost in zni�a koncentracijo mioinozitola, kar oboje vpliva na celi?no presnovo. Hiperglikemija spodbuja mnoge presnovne poti, katerih aktivacija pove?a oksidativni stres. Vpliv oksidativnega stresa potrjuje tudi ugoden u?inek antioksidantov na simptome DN (5, 7).

�

�

�

Ishemija �ivcev je pomembno povezana z DN, pri ?emer ima veliko vlogo endotelna disfunkcija. �ari�?ne okvare �ivcev so pri DN podobne tistim pri mikrovaskularnih embolih ali vaskulitisih, pri DN je pogost vaskulitis malih �il. Zaradi sladkorne bolezni je moteno delovanje popravljalnih mehanizmov v perifernem �iv?evju, kar je povezano s pomanjkanjem nevrotropnih peptidov (npr. �iv?nega rastnega faktorja, nevrotrofina - 3, insulinu podobnih rastnih faktorjev...) Pomembno je tudi pomanjkanje insulina, saj ta deluje kot nevrotrofi?ni faktor za periferne nevrone (5).

�

�

�

Slika 1 prikazuje mehanizme, vpletene v degeneracijo nevronov pri hiperglikemiji (povzeto po 5).

�

�

�

Slika 1: Mehanizmi nastanka DN.

�

�

�

�

�

KLINI?NA SLIKA IN DIAGNOSTIKA DIABETI?NE POLINEVROPATIJE

�

�

�

Diabeti?na polinevropatija se navadno ka�e kot simetri?na senzorna nevropatija, ki se za?ne na spodnjih okon?inah. Pri 10-18% bolnikov lahko �e ob diagnozi sladkorne bolezni ugotovimo okvaro �ivcev, kar nakazuje, da so z obolenjem povezane �e zgodnje oblike motenj glukoregulacije (prediabetes). Z napredovanjem bolezni se le-ta �iri proksimalno, ko dose�e sredino me?, se navadno pojavi tudi na rokah. Bolezen napreduje postopno s senzorno izgubo po tipu rokavic in nogavic, kar odra�a zgodnjo prizadetost najdalj�ih aksonov. Motori?ne motnje se navadno pojavijo kasneje in pri te�jih oblikah bolezni (8).

�

�

�

Znaki diabeti?ne nevropatije odra�ajo postopno prizadetost velikih in malih mieliniziranih in nemieliniziranih �iv?nih vlaken:

�

• -motnje ob?utka za vibracijo in propriocepcijo so povezane z okvaro velikih vlaken;
• -motnje ob?utka za bole?ino, dotik in temperaturo je posledica izgube malih vlaken.

�

Odsoten ali slab�e izziven Ahilov refleks se pojavlja zgodaj, prizadetost motorike in drugih refleksov pa kasneje.

�

�

�

Diabeti?na nevropatija lahko povzro?a bole?ine, parestezije ali disestezije, ki so za bolnike najbolj mote?e in so v nekaterih primerih zelo hude. Izra�enost simptomatike se pri bolnikih zelo razlikuje (8). Do 50% bolnikov z distalno simetri?no polinevropatijo navaja bole?inske simptome, ki so pri 10-20% bolnikov tako hudi, da jih je potrebno zdraviti. Kroni?na nevropati?na bole?ina pomembno vpliva na kakovost �ivljenja - ?ustveno stabilnost, voljo do dela, mobilnost, sposobnost za delo (1).

�

�

�

Napredujo?a izguba senzibilitete pove?a tveganje za pojav razjed. Akutne razjede so najpogosteje povezane z neustrezno obutvijo, kroni?ne pa so posledica diabeti?ne nevropatije v kombinaciji z avtonomno disfunkcijo in �ilno disfunkcijo. Distalne okvare motori?nih aksonov vodijo v atrofijo mi�ic noge in neravnovesje med iztegovalkami in upogibalkami, kar povzro?i krempljasto deformacijo prstov (kroni?no metararzofalangealno fleksijo) in prekomerno obremenitev glavic metatarzal. Omenjeno vodi v tvorbo kalusa in fisur z mo�nimi oku�bami in razjedami. Okvare sklepov lahko spremenijo arhitekturo stopala, zaradi ?esar je mo�na Charcotova artropatija, skleroza in drobljenje kosti, tvorba nove kostnine, subluksacije, dislokacije in stresni zlomi (8).

�

�

�

Natan?na ocena simptomov DN je zahtevna, njihova specifi?nost pa nizka. Razvitih je ve? sistemov za oceno DN, ki temeljijo na oceni simptomov in znakov ter elektrofiziolo�kih preiskavah (npr. soglasna izjava iz San Antonia, merila klinike Mayo), �tevilni so tudi opisani presejalni testi (8).

�

�

�

United Kingdom Screening Test (presejalni test iz Zdru�enega kraljestva) temelji na oceni simptomov in znakov na osnovi naslednje lestvice:

�

• -vrsta ob?utene senzacije: pe?enje, mravljin?enje ali gluhost nog (2 to?ki), utrujenost, kr?i ali drug tip bole?ine (1 to?ka);
• -mesto simptomov: noge (2 to?ki), me?a (1 to?ka), druga mesta (0 to?k);
• -no?ni simptomi, ki bolnika prebudijo: so prisotni (1 to?ka);
• -?as simptomov: huj�i pono?i (2 to?ki), podnevi in pono?i (1 to?ka), samo podnevi (0 to?k):
• -olaj�anje simptomov: med hojo (2 to?ki), v stoje?em polo�aju (1 to?ka), med sedenjem, le�anjem ali brez olaj�anja (0 to?k).

�

�

�

Vsota 3-4 to?k govori v prid blage nevropatije, 5-6 to?k zmerne nevropatije, 7-9 to?k pa hude nevropatije. Odsotnost Ahilovega refleksa se to?kuje z 2 to?kama, prisotnost Ahilovega refleksa z uporabo oja?evalnih manevrov pa 1 to?ko. Oslabljen ali odsoten ob?utek za vibracijo prinese 1 to?ko za vsako nogo, prav tako prinese eno to?ko za vsako nogo oslabljen ali odsoten ob?utek za temperaturo in dotik z monofilamentom. Vsota 3-5 to?k govori v prid blage, 6-8 zmerne in 9-10 hude nevropatije. Periferna nevropatija je prisotna ob zmerni ali hudi izra�enosti znakov (tudi ob odsotnosti simptomov) ali pa vsaj blagi prisotnosti znakov ob zmernih simptomih. Vsota 8 ali ve? to?k pri pregledu nakazuje visoko tveganje za pojav razjed.

�

�

�

Michiganska presejalna lestvica za nevropatijo

�

• 1)prisotnost suhe ko�e, kalusa, fisur, oku�b, razjed ali deformacij se to?kuje s po eno to?ko za vsakega od na�tetih kazalcev
• 2)odsoten ob?utek za vibracijo na hrbti�?u palca noge prinese 1 to?ko, zmanj�an ob?utek pa 1/2 to?ke
• 3)odsoten Ahilov refleks prinese 1 to?ko, izziven ob oja?evalnih manevrih pa � to?ke.

�

�

�

Vsota 2 ali ve? to?k govori v prid nevropatije (s 95% specifi?nostjo in 80% senzitivnostjo)(8).

�

�

�

Test z glasbenimi vilicami

�

Glasbene vilice frekvence 128 Hz polo�imo na interfalangealni sklep desnega palca: odsotnost ob?utka se to?kuje z dvema to?kama. �e vibrirajo?e vilice se polo�ijo na dorzalni del zapestja: ?e bolnik ?uti mo?nej�e vibracije na zapestju, se test to?kuje z 1 to?ko, ?e pa v ob?utenju ni razlike, pa z 0 to?kami. 2 to?ki nakazujeta huj�o, 1 to?ka pa blago do zmerno okvaro. Opisani test je preprost, kratek in zanesljiv (8, 9).

�

�

�

Test z 10-gramskim Semmes - Weinsteinovim monofilamentom

�

V obliko ?rke C upognjen Semmes - Weinsteinov monofilament ustvari silo, ki ustreza 10 gramom, ko je 1 sekundo v stiku s ko�o. Bolniki, ki stika monofilamenta s ko�o na predvidenih mestih na plantarni povr�ini nog zanesljivo ne ob?utijo, imajo moteno ali odsotno za�?itno senzibiliteto, zaradi ?esar je pri njih potrebna posebna skrb za prepre?evanje okvar tkiva. Bolniki, ki ne ?utijo dotika z monofilamentom, so bolj podvr�eni pojavu razjed na nogah in posledi?nim amputacijam (10, 11). V Sloveniji je test z 10-gramskim monofilamentom najpogosteje uporabljen test za oceno periferne DN. Opisanih je ve? na?inov testiranja in ve? razli?nih testnih mest. V osnovi testiranje poteka na naslednji na?in:

�

1) Preverimo, ?e je monofilament nepo�kodovan.

�

2) Za�eljeno je, da bolnik le�i, razlo�imo mu pomen testa.

�

3) Bolnik naj ima zaprte o?i oz. ne gleda, kdaj se dotaknemo ko�e.

�

4) Z monofilamentom testiramo na naslednjih mestih (ta se po razli?nih avtorjih razlikujejo!): med testiranimi mesti so pogosto plantarna in dorzalna povr�ina palca in plantarne povr�ine 1., 3., in 5.prsta v predelu glavic metatarzal na obeh nogah, pri ?emer se izognemu kalusom, hiperkeratozam in ulkusom.

�

5) Monofilament dr�imo pravokotno na testirano mesto, nakar ga upognemo v obliko ?rke C, dotik ko�e traja eno sekundo, monofilamenta ne premikamo. Bolnik bi naj monofilament ?util najkasneje ob upogibu (8, 10).

�

�

�

Diferencialna diagnoza

�

Pri obravnavi diabetika s sumom na nevropatijo moramo diferencialnodiagnosti?no upo�tevati tudi druge vzroke nevropatij, ki so na�teti v tabeli 2. Pri tem je potrebno pomisliti najprej na nekatere nevropatije, ki so pri diabetikih pogostej�e, to so kroni?na vnetna demielinizirajo?a polinevropatija, nevropatije zaradi pomanjkanja vitamina B12, hipotiroze in uremije (4, 8).

�

�

�

Tabela 2: Diferencialna diagnoza DN (povzeto po 8).

�

�

�

Distalna simetri?na polinevropatija Uremija Pomanjkanje folata ali vitamina B12 Hipotiroza Akutna intermitentna porfirija Alkohol Te�ke kovine (svinec, �ivo srebro, arzen) Industrijski ogljikovodiki Nekatera zdravila Sarkoidoza Gobavost Nodozni poliarteritis Vezivnotkivne bolezni (npr. SLE) Disproteinemije in paraproteinemije Levkemije in limfomi Amiloidoza Dedne nevropatije Bole?ine in parestezije brez nevrolo�kega deficita Zgodnje senzorna nevropatija malih vlaken Psihiatri?ne bolezni (npr. depresivna motnja)

Avtonomna nevropatija Shy-Dragerjev sindrom Riley-Dayev sindrom Idiopatska ortostatska hipotenzija Difuzne motori?ne nevropatija brez prizadetosti senzibilitete Guillain - Barrejev sindrom Primarne miopatije Miastenija gravis Zastrupitev s te�kimi kovinami Femoralne nevropatije Degenerativne spremembe hrbtenice Bolezni hrbtenja?e Sindrom kavde ekvine Koagulopatije Nevropatije mo�ganskih �ivcev Anevrizma karotidne arterije Intrakranialne mase Intrakranialno povi�an tlak Multiple mononevropatije Vaskulitisi Amiloidoza Hipotiroza Akromegalija Koagulopatije

�

�

�

�

�

Spremljanje

�

Na DN moramo pomisliti pri vseh diabetikih tipa 2 in diabetikih tipa 1 po 5 letih bolezni, pa tudi pri bolnikih s prediabetesom. ?im prej�nja razpoznava bolezni je pomembna predvsem zaradi mo�nih zapletov. Vsakemu diabetiku vsaj enkrat letno opravimo najmanj eno presejalno preiskavo za ugotavljanje periferne nevropatije. V Sloveniji se za odkrivanje periferne nevropatije priporo?ata ugotavljanje ob?utljivosti na 10 g Semmes - Weinsteinov monofilament na palcu in ob?utek za vibracijo na palcu (1, 8).

�

�

�

Diagnozo diabeti?ne nevropatije postavimo po izklju?itvi drugih vzrokov na osnovi anamneze, klini?nega pregleda in/ali instrumentalnih preiskav. V anamnezi so pomembni podatki o starosti, trajanju in zdravljenju sladkorne bolezni, simptomi in razvade (alkohol). Opravimo klini?ni pregled za oceno ko�e, morebitnih deformacij in razjed ter osnovne nevrolo�ke preiskave, med katerimi ocenjujemo ob?utek za bole?ino (pinprick), za dotik (npr. dotik z vato), ob?utek za vibracijo (z glasbenimi vilicami), mi�i?ne proprioceptivne reflekse (Ahilovega, patelarnega), ob?utek za temperaturo in ob?utek za dotik in pritisk (zadnjega z 10-gramskim monofilamentom). Za izklju?itev najpogostej�ih vzrokov nevropatije v skladu s slovenskimi smernicami za obravnavo diabetikov tipa 2 opravimo naslednje laboratorijske preiskave: dolo?itev serumske koncentracije vitamina B12, �?itni?nih hormonov, uree oz. kreatinina, in vzamemo skrbno anamnezo zdravil. Upo�tevati moramo tudi druge mo�ne vzroke nevropatij, pri nekaterih bolnikih je potrebna biopsija �ivca za izklju?itev drugih vzrokov za nevropatijo ali biopsija ko�e za izklju?itev nevropatije malih vlaken (1).

�

�

�

DIABETI?NA AVTONOMNA NEVROPATIJA

�

�

�

Kardiovaskularna avtonomna nevropatija (KAN)

�

Kardiovaskularna avtonomna nevropatija obsega ve? sindromov, ki so posledica motenj v avtonomnem uravnavanju delovanja srca in o�ilja.

�

• 1)Tahikardija in neprena�anje napora

�

Slab�e prena�anje napora je pri bolnikih s KAN lahko posledica nezadostnega u?inka simpatika na pove?anje minutnega volumna srca. Pojavlja se lahko stalna sinusna tahikardija. Motena lahko normalna variabilnost sr?ne frekvence, kar je pogostej�e med dejavnostmi s poja?anim tonusom parasimpatika (npr. med globokim dihanjem in Valsalvinim manevrom). Nestrezna no?na aktivnost parasimpatika lahko pove?a tveganje za aritmije. Pri napredovalih oblikah KAN pride do sr?ne denervacije, katere posledica je fiksna sr?na frekvenca (navadno med 80 in 90 utripi na minuto), povezuje pa se z nemo ishemijo in ve?jim tveganjem za nenadno sr?no smrt.

�

• 2)Posturalna hipotenzija

�

Posturalna hipotenzija je opredeljena kot ortostatski padec sistolnega tlaka za ve? kot 20 mmHg in je posledica centralne in periferne simpati?ne denervacije (predvsem nezmo�nosti vazokonstrikcije v splanhni?nem in perifernem �ilju). V huj�ih oblikah je neodzivna na zdravljenje, bolniki pa postanejo nezmo�ni stoje. Za ortostatsko hipotenzijo kot posledico KAN je zna?ilno, da bolniki izgubijo dnevno variabilnost krvnega tlaka, je pa izrazita variabilnost med dnevi. Nanjo lahko vpliva zdravljenje z insulinom, ki spro�i hipotenzijo, v nekaterih primerih po obrokih. Mehanizem postprandialne hipotenzije pri KAN ni pojasnjen (najbr� k njej prispevajo neustrezen odziv simpatika na kopi?enje krvi v splanhni?nem obtoku in vazodilatatorni ?revesni peptidi).

�

• 3)Sindrom posturalne tahikardije

�

Mehanizem posturalne tahikardije brez padca krvnega tlaka pri KAN ni pojasnjen, gre pa za lo?eno entiteto. Simptomi so navadno podobni kot pri posturalni hipotenziji.

�

• 4)Vi�ja smrtnost

�

Dokazano je, da je diabeti?na avtonomna nevropatija povezana z vi�jo smrtnostjo, od ?esar je ve?ina smrti povezana z mikro- in makrovaskularnimi zapleti, pri nekaterih diabetikih pa tudi z avtonomno denervacijo s slede?im sr?no�ilnim zastojem. Nenadna sr?na smrt pri bolnikih z DAN je kljub temu predvsem posledica ateroskleroti?ne bolezni srca in diabeti?ne nefropatije. Vi�je je tveganje pri bolnikih s prizadetostjo simpatika in parasimpatika, posturalna hipotenzija je neugoden prognosti?ni dejavnik.

�

• 5)Nema ishemija in kardiovaskularni zapleti

�

Pomembni sr?no�ilni dogodki in nema ishemija so pri bolnikih z KAN pogostej�i.

�

• 6)Ledvi?ni in mo�gansko�ilni zapleti

�

Po podatkih nekaterih �tudij je KAN neodvisni dejavnik tveganja za mo�gansko kap in ledvi?ne zaplete sladkorne bolezni.

�

�

�

Diagnostika KAN

�

Anamneza in telesni pregled sta pri ugotavljanju zgodnjih oblik KAN nezanesljiva. Soglasja o metodah za ugotavljanje KAN in njihovi interpretaciji ni. Za zanesljivost diagnoze je smiselno KAN potrdili z vsaj dvema metodama, ki ocenjujeta razli?ne dele refleksnega loka. Najve? �tudij je ocenjevalo vpliv vagusa na interval RR oz. variabilnost sr?ne frekvence. Za neposredno oceno delovanja sr?nega simpatika se uporablja metoda z radioaktivno ozna?enimi analogi noradrenalina, ki je draga in dostopna v redkih centrih. Za �ir�o klini?no uporabo so najbolj dostopni testi, ki ocenjujejo variabilnost sr?ne frekvence (12).

�

�

�

V slovenskih smernicah so priporo?ene naslednje metode:

�

- spektralna analiza variabilnosti sr?ne frekvence v mirovanju;

�

- spektralna analiza variabilnosti sr?ne frekvence ob provokacijskih testih (test z nagibno mizo, Valsalvin manever, test globokega dihanja);

�

- merjenje krvnega tlaka stoje in le�e (ortostatska hipotenzija);

�

- merjenje diastolnega tlaka med stiskom dlani;

�

- merjenje porasta tlaka med ledeno omo?itvijo roke;

�

- merjenje porasta tlaka v 4. fazi Valsalvinega preizkusa;

�

- testiranje spontane baroreceptorske senzitivnosti.

�

�

�

Zdravljenje KAN

�

Osnovo zdravljenja KAN predstavljajo ukrepi za izbolj�anje kardiovaskularne zmogljivosti, kar lahko zadostuje pri bla�jih oblikah. Pri mnogih bolnikih je predhodno potrebno obremenitveno testiranje.

�

�

�

Pri blagih posturalnih simptomih lahko pomaga opustitev zdravil z neugodnim vplivom, kot so diuretiki, pomirjevala itd., in dvig vzglavja za 30 cm. Bolnikom priporo?amo po?asne spremembe polo�aja telesa, prekri�anje nog v stoje?em polo�aju, posebne vaje (dorzifleksija dlani, stiskanje pesti) pred vstajanjem. Od zdravil uporabljamo fludrokortizon 0,1-0,4 mg na dan, pove?amo lahko vnos soli, s ?imer pove?amo plazemski volumen. Med ostalimi opisanimi metodami so spodbujanje atrijev, alfa-agonist midodrin, beta-blokator z intrinzi?no simpatikomimeti?no aktivnostjo pindolol, antidepresiv fluoksetin in hormon dezmopresin. Analog somatostatina oktreotid se je izkazal za koristnega pri nekaterih bolnikih, neodzivnih na ostale oblike zdravljenja (12, 13).

�

�

�

�

�

Periferna avtonomna disfunkcija

�

Periferna prizadetost avtonomnega �iv?evja se lahko ka�e v obliki oteklin, suhe ko�e, kr?ev in bole?in, srbenja, tvorbe kalusa, motenj znojenja, Charcotove artropatije, in pomembno prispeva k pojavu razjed na nogah. Zaradi pove?anih perifernih pretokov se pojavlja zni�ana gostota kosti noge. Periferno avtonomno nevropatijo lahko zanesljivo zaznamo z neposrednim mikroelektrodnim snemanjem postganglijskih vlaken C (metoda se rutinsko ne uporablja). Uporabljajo se kvantitativno testiranje sudomotornega aksonskega refleksa (QSART), termoregulatorni test znojenja, diagnosti?ni obli� z barvnim indikatorjem za znoj, merjenje �ilnih odzivov na nogi (s toploto izzvana vazokonstrikcija namesto normalne vazodilatacije) (1, 12). Osnovo zdravljenja predstavlja posebna skrb za noge z namenom prepre?evanja oku�b in razjed. Bolnikom priporo?amo uporabo kompresijskih nogavic, po?itek z dvignjenimi nogami, diuretike za zmanj�anje oteklin, od zdravil pomaga lahko pomagata efedrin ali midodrin (12).

�

�

�

Gastrointestinalna avtonomna nevropatija

�

Simptomi gastrointestinalne avtonomne nevropatije so odvisni od prizadetega mesta:

�

• -pri moteni motiliteti po�iralnika so pogoste disfagija, bole?ina za prsnico in zgaga (pri diabetikih je ta oblika prizadetosti redkej�a);
• -pri bolnikih z gastroparezo (motenim praznjenjem �elodca) so pogoste anoreksija, bruhanje, ob?utek polnosti po obroku in hitra sitost;
• -diabeti?na enteropatija se ka�e z driskami, zaprtjem, redkeje inkontinenco;
• -mo�na je atonija �ol?nika.

�

Za drisko pri gastrointestinalni avtonomni nevropatiji so zna?ilna no?na poslab�anja, v njen nastanek pa so vpleteni sekundarni dejavniki, kot so bakterijsko prera�?anje, odpoved eksokrinega pankreasa, inkontinenca zaradi prizadetosti anorektuma. Tako driska kot gastropareza neugodno vplivata na urejenost glikemije (12, 13).

�

Diagnozo diabeti?ne gastropareze postavimo na osnovi anamneze, klini?ne slike (pljuskanje ob perkusiji), gastroskopije, rentgenskega slikanja �elodca s kontrastom, poskusa s prokineti?nimi zdravili (metoklopramid, domperidon) in v primeru hudih te�av s preiskavami praznjenja �elodca. Diagnozo diabeti?ne obstipacije postavimo na podlagi anorektalne manometrije in z dolo?anjem ?asa pasa�e skozi kolon. Diagnozo diabeti?ne driske postavimo po izklju?itvi drugih vzrokov, natan?nej�a opredelitev je v domeni gastroenterologa. Diagnozo atonije �ol?nika postavimo na podlagi kvantitativne holecistografije(1).

�

Zdravljenje je usmerjeno v izbolj�anje urejenosti glikemije, pri enteropatiji se uporablja v primeru drisk za simptomatsko zdravljenje loperamid ali sinteti?ni opiodi, antibiotiki pri bakterijskem prera�?anju, metode treninga (biofeedback) pri anorektalni prizadetosti. Pri driski nekaterim pomaga okterotid. Pri zaprtju so pogosto potrebna odvajala. Diabeti?no gastroparezo zdravimo s prokineti?nimi zdravili (metoklopramid, domperidon) (12, 13).

�

�

�

Genitourinarna avtonomna nevropatija

�

Med pojavnimi oblikami genitourinarne avtonomne nevropatije so erektilna disfunkcija, retrogradna ejakulacija, disfunkcija mehurja in disparevnija. Disfunkcija mehurja se ka�e kot oslabljeno zaznavanje polnosti mehurja s posledi?nimi redkimi mikcijami in nepopolnim izpraznjenjem, s ?imer se pomembno pove?a tveganje za oku�be se?il (12, 13).

�

Disfunkcijo mehurja lahko ugotovimo na osnovi EMG sfinktrov in urodinamskih preiskav (1). Zdravljenje za?nemo z urnikom mikcij (lahko v kombinaciji z jemanjem betanehola) in izvajanjem Credejevega manevra. Pri te�jih oblikah je potrebna intermitentna kateterizacija, redko resekcija notranjega sfinktra (12). Pred za?etkom zdravljenja erektilne disfunkcije je potrebna natan?na ocena za izklju?itev drugih vzrokov (vaskularni, psihogeni, endokrini, iatrogeni), v zdravljenju pa prevladujejo inhibitorji fosfodiesteraze 5, ki jih lahko uporabimo za terapevtski poskus, sicer pa intrauretralna ali intrakavernozna zdravila, vakuumski pripomo?ki, penilni vsadki (1). Avtonomno disfunkcijo lahko ocenimo na osnovi bulbokavernoznega refleksa (1). Pri disparevniji pomagajo lubrikanti in estrogenske kreme, pri retrogradni ejakulaciji (ki je lahko vzrok neplodnosti) pa antihistaminiki (12).

�

�

�

Druge pojavne oblike avtonomne nevropatije

�

Med drugimi oblikami avtonomne nevropatije so motnje znojenja (npr. distalna anhidroza in centralna hiperhidroza), nepravilno delovanje zenice (z motnjami adaptacije na temo in ote�eno vo�njo pono?i) in spremenjeni nevroendokrini odzivi, kot sta neustrezno izlo?anje glukagona in adrenalina ob hipoglikemiji, kar pove?a tveganje za hudo hipoglikemijo (12, 13). Za oceno delovanja zenice lahko uporabimo pupilografijo ali pupilometrijo (1).

�

�

�

PREPRE?EVANJE IN ZDRAVLJENJE DN

�

Med ukrepi za zdravljenje in prepre?evanje DN sta pomembna predvsem dobro vodenje glikemije in zdravstvena vzgoja, bole?ino pri periferni nevropatiji pa zdravimo stopenjsko (1).

�

�

�

Uravnavanje glikemije

�

Najpomembnej�i ukrep za prepre?evanje oz. napredovanje DN predstavlja dobra urejenost glikemije, katere klju?na vloga je podprta z dokazi. Pomembna je predvsem �tudija DCCT, ki je pri diabetikih tipa 1 dokazala 60-70% zmanj�anje tveganja za DN pri intenzivno zdravljenih bolnikih, ki DN na za?etku niso imeli

�

(v 5 letih), vrednosti HbA1c so bile pri intenzivno zdravljenih za pribli�no 2% ni�je. Pri diabetikih tipa 2 je zaenkrat dokazov manj, se pa predpostavlja podoben u?inek, prav tako je manj dokazov za vpliv glikemije na �e izra�eno DN. Obvladovanje drugih dejavnikov tveganja za sr?no�ilne bolezni je pri diabetikih verjetno pomembno tudi z vidika DN (14).

�

�

�

Skrb za noge

�

Diabetikom v okviru zdravstvenovzgojne dejavnosti priporo?amo redno (samo)pregledovanje nog: vsak dan naj bi noge pregledali in s tem ugotovili morebitno suho ali razpokano ko�o, tvorbo oti�?ancev, znake oku�be in druge patolo�ke spremembe.

�

Posebej pomembno je (samo)pregledovanje pri bolnikih z DN, saj na ta na?in lahko prepre?imo pojav razjed, oku�b in posledi?no amputacije (1, 4, 14).

�

�

�

Zdravljenje bole?ine

�

Pristop k zdravljenju bole?ine kot izrazito neprijetnega in mote?ega simptoma DN je stopenjski, pred uvedbo zdravil je potrebno potrditi DN kot vzrok te�av (tabela 2). Na okvaro medvreten?nih plo�?ic pomislimo pri nenadnem pojavu bole?ine ali enostranski bole?ini. Obojestranska in po?asi napredujo?a bole?ina je zna?ilna za DN in periferno arterijsko obliterativno bolezen. Pri razlikovanju pomagajo zna?ilnosti bole?ine, ki jih na�teva tabela 3.

�

�

�

Tabela 3: Zna?ilnosti bole?ine pri DN in periferni arterijski �ilni bolezni.

�

Zna?ilnost	DN	Arterijska �ilna bolezen
Mesto bole?ine	Bolj zna?ilno noge	Me?a, stegna, zadnjica bolj zna?ilno kot noge
Vrsta bole?ine	Peko?a, mravljin?asta, ostra, povrhnja	Globoka
Prisotnost med po?itkom	Pogosto	Redko
Vpliv hoje	Pride do izbolj�anja	Pride do poslab�anja
Bole?nost pono?i	Da	Ne
Vpliv predhodnih sprememb v urejenosti bole?ine na pojav	V?asih	Ga ni

�

�

�

Pri bole?i distalni polinevropatiji lahko pride do spontane remisije, kar je bolj verjetno, ?e jo je spro�ila nenadna predhodna presnovna sprememba (npr. ketoacidoza ali redkeje hitro izbolj�anje urejenosti glikemije, ve?ja izguba te�e) ali ?e je trajanje sladkorne bolezni kraj�e. Mehanizmi, ki prispevajo s spontani remisiji, niso natan?no pojasnjeni. Hipoteti?no lahko gre za spremenjeno percepcijo bole?ine, izbolj�anje ali poslab�anje okvare �ivca.

�

�

�

Za zdravljenje bole?e diabeti?ne polinevropatije sta (s strani Evropske agencije za zdravila in ameri�ke FDA) formalno potrjeni samo dve u?inkovini: duloksetin in pregabalin. Manj�e �tudije potrjujejo tudi u?inkovitost drugih zdravil, ki se uporabljajo v klini?ni praksi, med katere sodijo tricikli?ni antidepresivi, gabapentin, opioidi, antioksidanti, kapsaicin, meksiletin (14).

�

�

�

Slovenske smernice predlagajo stopenjsko zdravljenje bole?ine:

�

• -z nefarmakolo�kimi ukrepi (TENS, PEMS, akupunktura, visokofrekven?na mi�i?na stimulacija, elektrostimulacija hrbtenja?e)
• -z zdravili:
• a)gabapentin/pregabalin
• b)tramadol
• c)drugi opioidi
• d)tricikli?ni antidepresivi
• e)kombinacija zdravil ob neu?inkovitosti monoterapije.
• -po presoji napotimo bolnika v specializirano protibole?insko ambulanto, k psihiatru ali k psihologu (1).

�

�

�

Evropske smernice postavljajo na prvo mesto pri medikamentoznem zdravljenju tricikli?ne antidepresive in duloksetin (1).

�

�

�

Ameri�ke smernice, ki jih je izdalo Ameri�ko zdru�enje za diabetes (ADA) priporo?ajo naslednje korake:

�

• 1)izklju?itev nediabeti?nih vzrokov nevropatije
• 2)stabilizacijo urejenosti glikemije
• 3)uvedbo antidepresiva (tricikli?ni ali duloksetin)
• 4)uvedbo antiepileptika (gabapentin ali pregabalin)
• 5)uvedbo alfa-lipoi?ne kisline
• 6)uvedbo opioida
• 7)zdravljenje v protibole?inski ambulanti.

�

Nefarmakolo�ke metode zdravljenja lahko uporabimo na katerikoli stopnji (4).

�

�

�

Tabela 4 predstavlja osnovne zna?ilnosti dokazano u?inkovitih zdravil, ki se uporabljajo pri zdravljenju bole?e DN.

�

�

�

Zdravilo in obi?ajni odmerek	Osnovni mehanizem delovanja	Prednosti	Slabosti in najpomembnej�i stranski u?inki
Duloksetin (60 mg)	Antidepresiv - inhibitor privzema serotonina in noradrenalina	hiter za?etek delovanja, izbolj�anje bole?ine v cca. 50%	ni podatkov o dolgoro?ni u?inkovitosti in varnosti, mo�en porast glukoze; slabost, zaspanost, omoti?nost, inapetenca, zaprtje, erektilna disfunkcija
Gabapentin (3�300-600 mg)	Antiepileptik - modulira spro�?anje ekscitatornih nevrotransmiterjev	dokazan ugoden u?inek na bole?ino, kakovost �ivljenja	omoti?nost, zmedenost, zaspanost, utrujenost, ataksija
Pregabalin (3�50-100 mg)	Antiepileptik- kot pri gabapentinu	hiter in trajen u?inek	omoti?nost, zaspanost, periferni edemi in porast te�e, motnje vida
Tramadol (100- 400 mg dnevno)	Inhibicija ascendentnih bole?inskih poti, sprememba percepcije in odziva na bole?ino	�iroko uporabljano zdravilo	slabost, bruhanje, zaprtje, somnolenca, glavobol
Tricikli?ni antidepresivi (amitriptilin 25-100 mg)	Sprememba centralne percepcije bole?ine	veliko klini?nih izku�enj	kontraindicirani pri sr?nih bolnikih, �tevilni stranski u?inki, pogosto antiholinergi?ni

�

�

�

Pri zdravljenju bole?e DN se redkeje uporabljajo �e naslednja zdravila: opioida oksikodon in metadon, antiepileptika lamotrigin in karbamazepin, nesteroidni antirevmatiki (pri sklepnih in mi�i?nih posledicah DN), antidepresiv venlafaksin, obli�i lidokaina (kot anestetika), alfa-lipoi?na kislina (ki je mo?an antioksidant), lokalni izosorbid in lokalni kapsaicin (ki je lokalni analgetik), acetil-L-karnitin (14).

�

�

�

Ostali ukrepi

�

Ugoden u?inek na DN naj bi imeli tudi inhibitorji ACE (mehanizem ni pojasnjen) in obvladovanje drugih sr?no�ilnih dejavnikov tveganja. Kirur�ka dekompresija ve?ih perifernih �ivcev (t.i. Dellonov postopek) temelji na predpostavki, da je vzrok simptomatike pri �tevilnih bolnikih z DN utesnitev �ivcev, kar pa ni zadostno potrjeno, zaradi ?esar se kirur�ka dekompresija ne priporo?a (14).

�

�

�

�

�

ZAKLJU?EK

�

�

�

Pri obravnavi diabetika ne smemo pozabiti na dejstvo, da dobra urejenost glikemije pomembno zmanj�a tveganje za �tevilne zaplete sladkorne bolezni, tudi diabeti?no nevropatijo. Le-to moramo aktivno iskati na vseh nivojih zdravstvenega varstva, ker je to pomembno tako z vidika diferencialne diagnoze �irokega in raznolikega spektra bolezni kot tudi laj�anja bolnikove prizadetosti zaradi DN. Poznavanje DN je zato pomembno pri vseh, ki se pri svojem delu sre?ujemo z diabetiki.

�

�

�

LITERATURA

�

• 1)Urban?i? - Rovan V. Diabeti?na nevropatija. In: Ve? avtorjev. Slovenske smernice za zdravstveno oskrbo bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2. Zdru�enje endokrinologov Slovenije, Diabetes forum in Klini?ni oddelek za endokrinologijo, diabetes in presnovne bolezni Interne klinike Univerzitetnega klini?nega centra Ljubljana, 2007: 181-4.
• 2)Feldman AL. Classification of diabetic neuropathy. UpToDate 16.2. http://www.uptodate.com/. 6.9.2008.
• 3)Feldman AL, McCulloch D. Treatment of diabetic neuropathy. UpToDate 16.2. http://www.uptodate.com/. 6.9.2008.
• 4)Boulton AL, Vinik AI, Arezzo JC, Bril V, Feldman AL et al. Diabetic neuropathies: a statement by American Diabetes Association. Diabetes Care 2005; 28: 956-62.
• 5)Feldman AL, Little AL. Pathogenesis and prevention of diabetic polyneuropathy. UpToDate 16.2. http://www.uptodate.com/. 6.9.2008.
• 6)Singh R, Barden A, Mori T, Beilin L. Advanced glycation end-products: a review. Diabetologia 2001; 44: 129 - 46.
• 7)Vincent AM, Russell JV, Low P, Feldman EL. Oxidative stress in the pathogenesis of diabetic polyneuropathy. Endicr Rev 2004; 25: 612-28.
• 8)Feldman EL. Clinical manifestations and diagnosis of diabetic polyneuropathy.UpToDate 16.2. http://www.uptodate.com/. 6.9.2008.
• 9)Meijer JW, Smit AJ, Lefrandt JD, van der Hoeven JH, Hoogenberg K et al. Back to basics in diagnosisng diabetic polyneuropathy with the tuning fork! Diabetes Care 2005; 28: 2201-5.
• 10)Abbott CA, Carrington AL, Ashe H, Bath S, Every LC et al. The North-West Diabetes Foot Care Study: incidence of, and risk factors for, new diabetic foot ulceration in a community-based patient cohort. Diabet Med 2002; 19: 377-84.
• 11)McGill M, Molyneaux L, Spencer R, Fan Heng L, Yue DK. Possible sources of discrepancies in the Use of Semmes - Weinstein Monofilament. Diabetes Care 1999; 22: 598-602.
• 12)Vinik AI, Maser RE, Mitchell BD, Freeman R. Diabetic autonomic neuropathy. Diabetes Care 2003; 26: 1553-79.
• 13)Stevens MJ. Diabetic autonomic neuropathy. UpToDate 16.2. http://www.uptodate.com/. 6.9.2008.
• 14)Feldman EL, McCulloch DK. Treatment of diabetic neuropathy. UpToDate 16.2. http://www.uptodate.com/. 6.9.2008.

�

�

�

�